近日，華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院科研團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）發(fā)表最新研究成果，首次揭開(kāi)了代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）中，“免疫凝血”如何驅(qū)動(dòng)肝纖維化的神秘面紗。他們還提出了一種全新的治療思路——既能精準(zhǔn)抗纖維化，又不會(huì)帶來(lái)全身出血的風(fēng)險(xiǎn)，為脂肪肝患者帶來(lái)了新的希望。

此項(xiàng)研究由同濟(jì)醫(yī)院感染科/人畜共患傳染病重癥診治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王曉晶研究員、寧琴教授聯(lián)合肝膽胰外科張斌豪副教授團(tuán)隊(duì)完成，青年醫(yī)生李璽堂、胡軍劍、海素平等三位博士為共同第一作者。

不同于大眾認(rèn)知中“脂肪肝僅為代謝問(wèn)題”，近年來(lái)的臨床證據(jù)表明，MASLD患者的常規(guī)凝血化驗(yàn)單看起來(lái)一切正常，但病情卻在向肝硬化發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，這類患者體內(nèi)的凝血因子VIII和IX早已悄然升高。更有研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林能減輕肝臟炎癥與纖維化，這意味著，“靶向凝血系統(tǒng)”來(lái)治療脂肪肝，這條路走得通。然而，長(zhǎng)期使用阿司匹林等傳統(tǒng)抗凝藥會(huì)增加全身出血的風(fēng)險(xiǎn)。如何在“治病”與“防出血”之間找到平衡，成為科研攻關(guān)的關(guān)鍵。

為破解這一難題，研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了“免疫凝血”這個(gè)概念。肝臟內(nèi)大量浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）會(huì)釋放一種名為NETs（中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)）的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。在脂肪肝環(huán)境下，這些網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在肝臟微小的血管（肝竇）內(nèi)堆積，形成無(wú)數(shù)微小的“免疫血栓”，導(dǎo)致肝臟微循環(huán)血流速度變慢，促使內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化，最終加速肝纖維化的進(jìn)展。

既然NETs是致病的直接推手，那誰(shuí)又是操控NETs的幕后黑手？研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)追溯上游機(jī)制，最終鎖定了一個(gè)關(guān)鍵的凝血調(diào)控分子—FGL2（纖維蛋白原樣蛋白2）。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GL2就像是控制NETs釋放的“總開(kāi)關(guān)”。當(dāng)FGL2被激活，它會(huì)通過(guò)一條名為“FGL2-HDAC11-NETs”的信號(hào)通路，指揮細(xì)胞釋放大量的NETs。

為了驗(yàn)證這一機(jī)制，研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中敲除了FGL2基因。結(jié)果顯示，小鼠肝臟中的NETs生成顯著減少，肝內(nèi)的微血栓、炎癥浸潤(rùn)和纖維化程度均大幅改善，肝臟微循環(huán)功能明顯恢復(fù)。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)了一種靶向FGL2的特異性抗體。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這種抗體表現(xiàn)出了極高的精準(zhǔn)度：它能特異性地抑制肝臟局部的免疫血栓形成，有效清除NETs，逆轉(zhuǎn)纖維化；更重要的是，它不影響全身的凝血指標(biāo)。這意味著，這種新型療法巧妙地避開(kāi)了傳統(tǒng)抗凝藥物導(dǎo)致全身出血的副作用。

“目前的研究仍存在樣本量有限、長(zhǎng)期安全性有待驗(yàn)證等不足?！眻F(tuán)隊(duì)正全力推進(jìn)，希望通過(guò)更大規(guī)模的臨床前研究，優(yōu)化這一抗體藥物，讓它早日走出實(shí)驗(yàn)室，真正惠及廣大患者。